Eccoci con il secondo appuntamento dell’anno.
Il 2022 è sicuramente stato caratterizzato dalla prorompente avanzata delle terapie immunologiche, mentre le cellule CAR-T e gli anticorpi bispecifici iniziano ad assumere un ruolo cardine nel trattamento delle emopatie oncologiche. In attesa delle novità dell’ASH vi offriamo questa selezione.
Come sempre, buona lettura e buon lavoro a tutti!
Pazienti affetti da linfoma mantellare (MCL) non candidabili a chemioterapia ad alte dosi come consolidamento della prima linea di trattamento sono stati trattati con immunochemioterapia e trattamento di mantenimento con rituximab. In tal senso, trial recenti hanno studiato un approccio “libero da chemioterapia” nel MCL. Due gruppi hanno testato ibrutinib in associazione a rituximab come prima linea, ottenendo dei dati promettenti. Sulla scorta di questi dati iniziali, gli sperimentatori hanno testato l’efficacia clinica di ibrutinib somministrato in combinazione con bendamustina e rituximab e seguito da terapia di mantenimento con rituximab nei pazienti più anziani con linfoma mantellare non trattato.
Zanubrutinib è stato approvato negli Stati Uniti come terapia per il linfoma mantellare refrattario nel 2019 e rappresenta la terza piccola molecola ad azione inibitoria della tirosin-chinasi di Bruton a diventare disponibile negli Stati Uniti. Gli effetti collaterali comuni, ma di solito di gravità da lieve a moderata, includono: mielosoppressione, astenia, diarrea, nausea, vomito, anoressia, tosse, dolore muscoloscheletrico, eruzioni cutanee e febbre. Effetti collaterali non comuni, ma potenzialmente gravi, comprendono: grave soppressione midollare, infezioni, sanguinamento, aritmie cardiache, ipertensione, sindrome da lisi tumorale e tossicità embrio-fetale. Questo farmaco è in fase di valutazione come terapia di altre neoplasie a linfociti B. In particolare, zanubrutinib ha dimostrato efficacia nella leucemia linfatica cronica (LLC) e nel linfoma linfocitico a piccole cellule (SLL) pretrattati. In questo trial, gli sperimentatori hanno confrontato zanubrutinib con bendamustina e rituximab per determinarne l'efficacia come terapia di prima linea nei pazienti con LLC o SLL.
Lo studio di fase III ECHELON-1 ha mostrato benefici a lungo termine nella sopravvivenza libera da progressione (PFS) con la terapia di prima linea a base di brentuximab vedotin, un coniugato anticorpo-farmaco diretto contro CD30, più doxorubicina, vinblastina e dacarbazina (A+AVD), rispetto a doxorubicina, bleomicina, vinblastina e dacarbazina (ABVD). In questo lavoro sono riportati i risultati inerenti la sopravvivenza globale (OS), con una mediana di sei anni di follow-up.
La malattia da agglutinine fredde (CAD) è un raro tipo di anemia emolitica autoimmune caratterizzata da emolisi cronica, interamente mediata dall'attivazione della via classica del complemento. La CAD è una malattia linfoproliferativa clonale di basso grado che può essere rilevata nel sangue o nel midollo in pazienti senza evidenza clinica o radiologica di condizioni maligne. I pazienti con CAD possono manifestare sintomi mediati dal complemento, inclusa l'emolisi cronica, con conseguente anemia, affaticamento profondo e ittero. I sintomi non mediati dal complemento includono sintomi circolatori transitori, indotti dal freddo e mediati dall'agglutinazione, come acrocianosi e fenomeno di Raynaud. I pazienti con CAD hanno anche un aumentato rischio di tromboembolismo e mortalità precoce. Il complesso anticorpale antigene-IgM, un potente innesco della via classica del complemento, si lega al complesso del complemento C1, determinando l'attivazione di C1 (una proteasi della serina del complesso C1), che attiva C2 e C4, a sua volta generando la C3 convertasi, con conseguente scissione di C3 in C3a e C3b. Sutimlimab (BIVV009; TNT009) è un anticorpo monoclonale di tipo immunoglobulina G4 (IgG4), umanizzato, di prima classe, progettato per inibire selettivamente la via classica del complemento a C1, con l’effetto di interrompere rapidamente l'emolisi (come riportato nello studio CARDINAL a singolo braccio in pazienti con CAD recentemente trasfusi).
Nello studio pilota ZUMA-5, axicabtagene ciloleucel (axi-cel) ha mostrato alti tassi di risposta duratura in pazienti con linfoma follicolare (FL) recidivato/refrattario (r/r). In questo lavoro gli autori, per cercare di consolidare questi dati, hanno confrontato i risultati di ZUMA-5 con la coorte internazionale dello studio SCHOLAR-5, che ha applicato gli stessi criteri di inclusione dello studio ZUMA-5, simulando condizioni di studio randomizzate e controllate.
Mosunetuzumab è un anticorpo bispecifico diretto contro CD20/CD3 che coinvolge le cellule T, sviluppato per il trattamento del linfoma follicolare (FL) recidivato o refrattario (r/r). In uno studio di fase I, mosunetuzumab ha dimostrato di essere ben tollerato e attivo in pazienti con linfoma a cellule B r/r. In questo studio, ancora in corso e di cui vengono riportati i dati preliminari, gli autori hanno voluto testare la sicurezza e l'attività antitumorale di mosunetuzumab a durata fissa in pazienti con istotipo follicolare, recidivati o refrattari ad almeno due linee precedenti di trattamento.
Nonostante gli importanti miglioramenti terapeutici degli ultimi anni, mancano terapie efficaci per i pazienti con mieloma multiplo recidivato/refrattario (MMRR) dopo trattamento con agenti immunomodulatori, inibitori del proteasoma e anticorpi anti-CD38. Teclistamab - un anticorpo bispecifico che direziona le cellule T diretto contro CD3, espresso sulla superficie dei linfociti T, e contro l’antigene di maturazione delle cellule B (BCMA), espresso sulle cellule di mieloma - ha mostrato un'efficacia promettente nello studio di fase I-II.
I pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi (NDMM) hanno un outcome eterogeneo; di questi circa il 60%, all’esordio, ha un rischio intermedio secondo il Revised International Staging System (R-ISS), attualmente in uso. Inoltre, negli ultimi anni è stato confermato il significato prognostico sfavorevole determinato dalla presenza delle alterazioni del cromosoma 1q (amplificazioni e gain), non incluse nell’R-ISS. L'European Myeloma Network (EMN), nell'ambito del progetto HARMONY, ha rivisto l’R-ISS, analizzando il valore additivo di ogni singola caratteristica di rischio, incluse le alterazioni a carico dell’1q.
Circa il 6–10% dei pazienti con leucemia mieloide acuta (AML) ha mutazioni somatiche nel gene codificante l’enzima isocitrato deidrogenasi (IDH)1. Ivosidenib, un inibitore di IDH1, aveva già mostrato risultati promettenti nei pazienti con AML con mutazione IDH1 quando combinato con azacitidina nei trial di fase Ib; l’efficacia della combinazione è stata confermata dallo studio di fase III AGILE, i cui dati sono stati recentemente pubblicati sul New England Journal of Medicine.
Una quota di pazienti affetti da piastrinopenia immune (ITP), indipendentemente dalla risposta al trattamento iniziale, necessita di un uso continuativo di terapie alternative. Rilzabrutinib, un inibitore orale covalente e reversibile della tirosin-chinasi di Bruton (BTK), può aumentare la conta piastrinica nei pazienti con ITP mediante due meccanismi d'azione: la riduzione della distruzione da parte dei macrofagi, mediata dal recettore FcY, e la diminuzione della produzione di autoanticorpi patogeni.
Nei pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi (NDMM) idonei al trapianto, l'uso ottimale dell'induzione con triplette/quaterne, del trapianto di cellule staminali autologhe (ASCT) e del mantenimento con lenalidomide continua ad evolversi. Nello studio DETERMINATION viene valutato l'effetto dell'aggiunta dell’ASCT, seguito da terapia di mantenimento con lenalidomide fino a progressione della malattia, all’induzione con la tripletta RVD (lenalidomide, bortezomib, desametasone).
La combinazione navitoclax (inibitore orale di BCL-XL/BCL2) e ruxolitinib potrebbe inibire simultaneamente due meccanismi chiave che promuovono la mielofibrosi (MF), con conseguente miglioramento del controllo dei sintomi e cambiamenti positivi nei biomarcatori di risposta in pazienti con malattia ad alto rischio. La mielofibrosi è, infatti, una patologia nella cui patogenesi la deregolazione della via di segnalazione JAK2/STAT porta a mieloproliferazione, incremento delle citochine infiammatorie e aumentata espressione di BCL-XL, BCL-2 e MCL-1. Lo studio di fase II REFINE ha valutato l'efficacia e la sicurezza dell'aggiunta di navitoclax a ruxolitinib in pazienti con mielofibrosi in progressione o con risposta subottimale a ruxolitinib in monoterapia.