Il 2019 è stato caratterizzato dall’introduzione in terapia di farmaci e strategie terapeutiche drammaticamente innovative. In attesa dell’aggiornamento ASH, vi presentiamo in questo numero una selezione ragionata dei lavori più rappresentativi di questa stagione di rinnovo.
In questa pubblicazione troverete diversi articoli che abbiamo preso a paradigma di questa stagione feconda, evidenziando che non sempre la potenzialità di una nuova molecola si traduca in un vantaggio in clinica. Seguono inoltre delle letture consigliate che vi preparino ai lavori di Orlando.
Come sempre vi auguriamo una buona lettura e l’occasione di aggiornarvi in modo critico e costruttivo per la vostra pratica clinica.
Buon viaggio nell’Ematologia del futuro!
Polatuzumab vedotin (polatuzumab vedotin-piiq; PolivyTM) è un coniugato anticorpo-farmaco comprendente un anticorpo monoclonale contro il CD79b (un componente del recettore delle cellule B) coniugato covalentemente all'agente citotossico anti-mitotico monometil auristatina (MMAE) tramite un legame idrolizzabile. Dopo essersi legato a CD79b sulla superficie delle cellule B, polatuzumab vedotin (pola) viene interiorizzato e il legame viene tagliato, rilasciando MMAE nella cellula, dove inibisce la divisione e induce l'apoptosi. Nella Figura 1 è rappresentata la time-line dello sviluppo della classe di appartenenza.
Anche pinatuzumab vedotin (pina) coniugato anticorpo-farmaco (ADC) contro CD22 ha dimostrato attività clinica e tollerabilità negli studi di fase 1. Lo scopo di questo studio di fase 2 multicentrico, in aperto, era di confrontare rituximab più pola (R-pola) o pina (R-pina) in pazienti con linfoma diffuso o refrattario a grandi cellule B recidivato o refrattario e linfoma follicolare.
Polatuzumab vedotin ha dimostrato di essere efficace come singolo agente e in associazione con rituximab nel trattamento del linfoma diffuso a grandi cellule B recidivato/refrattario. In questo studio, gli Autori hanno valutato la sicurezza e l'attività preliminare di polatuzumab vedotin in associazione con rituximab o obinutuzumab e ciclofosfamide, doxorubicina e prednisone (CHP), omettendo la vincristina appartenente alla stessa classe di MMAE al fine di ridurre la neurotossicità, in pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B non trattato in precedenza.
I dati sull'efficacia del trattamento con ibrutinib-rituximab, rispetto alla chemio-immunoterapia standard con fludarabina, ciclofosfamide e rituximab, in pazienti con leucemia linfatica cronica (CLL) non precedentemente trattata sono limitati.
Questo trial prospettico vuole rispondere a tale quesito e vuole inoltre esplorare se un trattamento chemofree possa sostituirsi allo standard rappresentato dalla chemio-immunoterapia.
Ibrutinib, un inibitore della tirosina chinasi di Bruton e venetoclax, un inibitore della proteina antiapoptotica 2 delle cellule B, sono stati approvati per i pazienti con leucemia linfatica cronica (CLL). Indagini precliniche hanno indicato una potenziale interazione sinergica della loro combinazione.
Vi presentiamo ora uno studio di fase 2 su ibrutinib combinato a venetoclax che ha coinvolto pazienti ad alto rischio precedentemente non trattati e pazienti anziani con CLL.
La terapia cellulare con linfociti T geneticamente manipolati a esprimere l’antigene CD19 ha dimostrato di avere una attività terapeutica nel linfoma non-Hodgkin a cellule B recidivato/refrattario (vedere i due numeri precedenti di Grandangolo News).
Le CAR-T rappresentano oggi un’opzione terapeutica straordinaria per un setting di pazienti, spesso giovani che non avrebbero altrimenti potuto ricevere un approccio curativo. Gli studi clinici di fase 1/2 che hanno portato all'approvazione da parte della Food & Drug Administration degli Stati Uniti hanno però escluso i pazienti con coinvolgimento del sistema nervoso centrale (SNC), a causa di rigidi criteri di ammissibilità legati alla nota tossicità neurologica, che rappresenta insieme a quella da rilascio citochinico l’evento avverso più delicato nella gestione di questo trattamento.
Partendo dai dati dello studio multicentrico di fase II di DA-EPOCH-R nel linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL) da parte del Gruppo cooperatore CALGB che avevano evidenziato come questo schema potesse essere somministrato in modo sicuro e accurato anche in Centri periferici, con esiti (tasso di progressione a 5 anni, 81%) simile ai dati NCI (National Cancer Institute), a partire dal 2005 è stato avviato un trial di fase III, nato da una collaborazione tra l'NCI e l'Intergruppo degli Stati Uniti e coordinato da CALGB che confrontava R-CHOP con DA-EPOCH-R nella terapia di prima linea del DLBCL.
In questo lavoro gli Autori hanno riportato i risultati clinici con un follow-up medio di 5 anni dello studio.
Ad oggi tutti i tentativi di migliorare il profilo di efficacia dello standard R-CHOP sono falliti, nonostante l’introduzione in clinica di numerose molecole potenzialmente efficaci nel linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL). Ibrutinib ha mostrato attività nel DLBCL del centro non germinale ossia a cellule B attivato (DLBCL-ABC).
Questo studio di fase III in doppio cieco ha valutato ibrutinib abbinato a R-CHOP nel DLBCL a cellule B del centro non germinale in prima linea.
Gli inibitori della tirosina chinasi di Bruton (BTK) hanno notevolmente migliorato lo spettro delle opzioni di trattamento nel linfoma mantellare (MCL).
Acalabrutinib è stato approvato nel 2017 dalla Food and Drug Administration degli Stati Uniti per il trattamento del MCL recidivato/refrattario sulla base dei dati clinici dello studio ACE-LY-004 in aperto, multicentrico, di fase 2 su acalabrutinib 100 mg due volte al giorno.
In questo lavoro gli Autori presentano i risultati aggiornati dallo studio ACE-LY-004 dopo un follow-up mediano di 26 mesi.
In Europa il trattamento con bortezomib, talidomide e desametasone (VTd) più il trapianto autologo di cellule staminali è lo standard di cura per i pazienti con mieloma multiplo (MM) di nuova diagnosi idonei al trapianto. Lo studio CASSIOPEA è stato ideato per valutare l’impatto dell’aggiunta a VTd di daratumumab, prima e dopo il trapianto di cellule staminali autologhe. Lo studio è suddiviso in due parti, la prima volta a testare l’efficacia di daratumumab nel pretrapianto e la seconda il suo ruolo nel mantenimento per i pazienti che abbiano ottenuto almeno una risposta parziale (PR) nella fase precedente di trattamento. I dati della prima parte dello studio confermano l’efficacia dell’aggiunta del monoclonale in prima linea e sono stati recentemente pubblicati da Moreau e colleghi su Lancet.
Il trattamento di prima linea dei pazienti con mieloma non candidabile a trapianto prevede l’utilizzo della tripletta di VMP o la combinazione lenalidomide e desametasone (RD). Lo studio ALCYONE ha dimostrato recentemente come l’aggiunta di daratumumab a VMP comporti un miglioramento negli outcome clinici in prima linea. Analogamente lo studio MAIA ha valutato, nello stesso setting di pazienti, la sicurezza dell’aggiunta di daratumumab a RD e il suo impatto sul rischio di progressione della malattia o di morte. Qui riassumiamo i risultati favorevoli dello studio MAIA, dati pubblicati da Facon sul NEJM.
I pazienti con leucemia mieloide acuta (AML) recidivata o refrattaria che esprimono FLT3 per effetto della mutazione di FLT3-ITD (internal tandem duplication) hanno una prognosi infausta per l’alta frequenza di recidiva, la scarsa percentuale di risposta alla terapia di salvataggio e la riduzione della sopravvivenza complessiva rispetto ai pazienti con FLT3 wt.
Lo studio QUANTUM-R ha valutato l’attività di quizartinib, un inibitore orale di FLT3 di seconda generazione, altamente potente e selettivo, in monoterapia confrontandolo con la terapia di salvataggio convenzionale.
Le opzioni terapeutiche per i pazienti affetti da leucemia mieloide acuta (AML) non candidabili a chemioterapia intensiva sono ad oggi limitate. Venetoclax è un inibitore selettivo di Bcl2 che in monoterapia, in uno studio di fase 2, ha ottenuto un tasso di risposte globali del 19% in AML pretrattate e che si è dimostrato efficace in prima linea in associazione con gli ipometilanti (HMA). L’efficacia di venetoclax è stata confermata anche in associazione a basse dosi di citarabina con l’ottenimento di risposte rapide e complete, come recentemente pubblicato su JCO.
Dal momento che la lenalidomide è sempre più utilizzata come terapia di prima linea del mieloma multiplo (MM), i pazienti refrattari a questo trattamento rappresentano un unmet need nella gestione del MM. La combinazione di pomalidomide, bortezomib e desametasone ha mostrato risultati promettenti nello studio di fase 1/2 nei pazienti con MM recidivato refrattario. Lo studio OPTIMISMM è stato disegnato per testare l’efficacia e la sicurezza della tripletta nei pazienti recidivati refrattari precedentemente esposti alla lenalidomide.
Il mieloma multiplo (MM) rimane una malattia incurabile nonostante i nuovi trattamenti disponibili abbiano prolungato la sopravvivenza dei pazienti. Anche in questa patologia è in studio l’efficacia delle CAR T-cell. Raje e colleghi hanno presentato sul NEJM i risultati dello studio di fase 1b, CRB-401 disegnato per testare le CAR T-cell bb2121 nei pazienti recidivati refrattari. Le bb2121 sono dirette contro l’antigene di superficie BCMA, espresso dalle plasmacellule sia normali sia tumorali, e in base agli studi preclinici possono avere un ruolo nel trattamento del MM.
Mosedale M, et al.
Identification of candidate risk factor genes for human idelalisib toxicity using a collaborative cross approach
Toxicol Sci 2019 Sep 10. pii: kfz199. doi: 10.1093/toxsci/kfz199. [Epub ahead of print]
Jurczak W, et al.
Rituximab biosimilars for lymphoma in Europe
Expert Opin Biol Ther 2019; 19: 1045–1056
Lin JK, et al.
Cost effectiveness of chimeric antigen receptor T-cell therapy in multiply relapsed or refractory adult large B-cell lymphoma
J Clin Oncol 2019; 37: 2105–2119
Strongman H, et al.
Medium and long-term risks of specific cardiovascular diseases in survivors of 20 adult cancers: A population-based cohort study using multiple linked UK electronic health records databases
Lancet 2019; 394: 1041–1054