Introduzione
Lo standard di cura (SoC) con intento curativo per i pazienti con linfoma a grandi cellule B recidivato/refrattario (DLBCL R/R) dopo la terapia di prima linea è rappresentato dalla chemioimmunoterapia (CIT) di salvataggio, seguita da consolidamento con terapia ad alte dosi (HDT) e trapianto di cellule staminali autologhe (ASCT). Tuttavia, la prognosi dei pazienti refrattari o in recidiva precoce non è soddisfacente. Axicabtagene ciloleucel (axi-cel) è una terapia autologa a linfociti T con recettore dell'antigene chimerico (CAR-T) anti‑CD19 approvata nei linfomi aggressivi R/R ad almeno due linee di terapia. Lo studio ZUMA-7 (NCT03391466) è stato condotto per valutare l’efficacia dell’uso di axi-cel in seconda linea.
Metodi
Il trial ZUMA-7, studio internazionale di fase III, ha randomizzato, con un rapporto 1:1, pazienti con DLBCL R/R entro 12 mesi dalla terapia di prima linea a ricevere axi-cel o SoC con 2-3 cicli di CIT. Nel braccio axi-cel, i pazienti hanno ricevuto una singola infusione di 2×106 cellule CAR-T/kg dopo il condizionamento (ciclofosfamide + fludarabina). L’unico trattamento bridge consentito è stata la terapia steroidea. Nel braccio SoC, i pazienti sono stati trattati con 2-3 cicli di un regime chemioterapico a base di platino selezionato dallo sperimentatore e definito dal protocollo; i pazienti in risposta parziale (RP) o completa (RC) procedevano all’ASCT. Benchè non ci fosse un crossover pianificato tra i bracci, i pazienti refrattari alla SoC hanno potuto ricevere la terapia con cellule CAR-T fuori dal protocollo. L’endpoint primario è stato la sopravvivenza libera da eventi (EFS), definita come il tempo dalla randomizzazione alla data della prima progressione della malattia, l’inizio di una nuova terapia per il linfoma o il decesso per qualsiasi causa (secondo la classificazione di Lugano), come determinato da revisione centralizzata condotta in cieco. I principali endpoints secondari sono stati il tasso di risposta obiettiva (ORR) e la sopravvivenza globale (OS). È stata, inoltre, valutata la safety.
Risultati
In totale, 359 pazienti di età media pari a 59 anni sono stati randomizzati a ricevere axi-cel (n=180) o SoC (n=179). L'analisi dell'endpoint primario di EFS ha mostrato un incremento statisticamente significativo con axi-cel rispetto alla SoC. Dei 180 pazienti randomizzati con axi-cel, 170 (94%) sono stati infusi; dei 179 pazienti randomizzati con SoC, 64 (36%) hanno effettuato l’ASCT dopo la seconda linea chemioterapica. Con un follow-up mediano di 24,9 mesi, la EFS mediana è stata di 8,3 mesi nel gruppo axi-cel e di 2,0 mesi nel gruppo SoC (hazard ratio, HR per evento o morte 0,40; p <0,001) e la EFS a 24 mesi è stata del 41 e del 16%, rispettivamente (Figura 1). Per quanto riguarda la risposta al trattamento, i tassi di ORR e di RC sono stati superiori nel braccio axi-cel rispetto al gruppo SoC (ORR 83 vs 50%, RC 65 vs 32%, p <0,0001). In un'analisi ad interim, la OS stimata a due anni ha mostrato un trend di miglioramento nel gruppo axi-cel senza raggiungere la significatività statistica (OS 2 anni: 61 vs 52%). Eventi avversi di grado ≥3 si sono verificati nel 91% dei pazienti che hanno ricevuto axi-cel e nell'83% di quelli che hanno ricevuto SoC. Tra i pazienti che hanno ricevuto axi-cel, la sindrome da rilascio di citochine (CRS) di grado ≥3 si è verificata nel 6% dei casi (tempo mediano di insorgenza: 3 giorni; durata mediana: 7 giorni) e gli eventi neurologici di grado ≥3 nel 21% dei casi (tempo mediano di insorgenza: 7 giorni; durata mediana: 8,5 giorni). Non si sono verificati decessi correlati a CRS o eventi neurologici.
Conclusioni
ZUMA-7 è il primo studio randomizzato di fase III che ha dimostrato un miglioramento statisticamente e clinicamente significativo della EFS. Axi-cel si è dimostrato superiore rispetto al SoC in termini di tasso di risposte e ha permesso di ottenere un netto incremento dell’EFS. La tossicità di axi-cel è stata gestibile, con un livello atteso di effetti tossici di alto grado almeno coerente con terapia axi-cel di terza linea. Axi-cel può, quindi, sostituire CIT/HDT-ASCT come SoC di seconda linea in DLBCL R/R.
