Background
Idelalisib è un inibitore selettivo di PI3Kδ, approvato per il trattamento dei pazienti affetti da BLLC recidivati in associazione con rituximab. In questo studio gli Autori hanno voluto valutare l’efficacia e la sicurezza di idelalisib in associazione a ofatumumab, anticorpo monoclonale anti-CD20, in un setting di pazienti simile.
Pazienti e metodi
In questo studio multicentrico, aperto, randomizzato controllato di fase III, gli sperimentatori hanno arruolato pazienti affetti da BLLC con malattia in progressione a meno di 24 mesi dall’ultimo trattamento. I pazienti refrattari a ofatumumab erano esclusi. I pazienti sono stati stratificati in base allo stato di malattia refrattaria o in recidiva, sulla presenza o assenza della del(17p) o della mutazione di TP53, o entrambe e sullo stato mutato o non mutato di IGHV. I pazienti sono stati randomizzati con rapporto 2:1 con un sistema web interattivo che assegnava i pazienti a ricevere idelalisib e ofatumumab (idelalisib 150 mg due volte al giorno per os associato a ofatumumab 300 mg endovena la settimana 1, quindi alla FLAT-dose di 1000 mg settimanale per 7 settimane, indi a cadenza mensile 4 per 16 settimane) o a ricevere ofatumumab in monoterapia (ofatumumab secondo la stessa schedula, modificando il piano iniziale che prevedeva una FLAT-dose di 2000 mg che poi è stata ridotta a 1000 mg).
Una commissione indipendente di revisori si è occupata di valutare le risposte, incluse le progressioni basandosi sulle line guida di imaging dell’International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukaemia 2008 criteria (IWCLL2008). L’obiettivo principale dello studio era la sopravvivenza libera da progressione valutata dal panel di revisori indipendenti utilizzando i criteri IWCLL2008. Gli sperimentatori hanno effettuato una prima interim analisi con cutoff a gennaio 2015 e una definitiva con cutoff temporale a settembre 2015. Questo studio è stato registrato su Clinicaltrials.gov, numero NCT01659021.
Risultati
Tra il 17 dicembre 2012 e il 31 marzo 2014, 261 pazienti sono stati arruolati, età mediana 68 anni (range 61–74), con un numero medio di linee precedenti pari a 3 (range 2–4). Alla prima analisi ad interim, la PFS era di 16,3 mesi (95% CI 13,6–17,8) nel braccio idelalisib-ofatumumab mentre risultava di 8,0 mesi (5,7–8,2) nel braccio ofatumumab ([HR modificata] 0,27, 95% CI 0,19–0,39, p <0,0001). Gli eventi avversi di grado 3 più frequenti risultavano: neutropenia (59 [34%] pazienti nel gruppo idelalisib-ofatumumab vs 14 [16%] di quello con ofatumumab), diarrea (34 pazienti nel gruppo idelalisib-ofatumumab [20%] vs 1 paziente nel gruppo ofatumumab [1%]) e polmonite (25 [14%] vs 7 [8%]). Le infezioni di grado severo più comuni si sono registrate nel gruppo idelalisib-ofatumumab e includevano: polmonite (23 [13%] nel gruppo di idelalisib-ofatumumab vs 9 [10%] della monoterapia), sepsi (11 [6%] vs 1 [1%]), e polmoniti da Pneumocystis jirovecii (8 [5%] vs 1 [1%]). Sono state registrate 22 morti legate al trattamento nel gruppo idelalisib-ofatumumab (le più comuni sono state sepsi, shock settico, sepsi virale e polmonite). Nel gruppo ofatumumab si sono registrate 6 morti (le cause più frequenti sono state la leucoencefalopatia multifocale e le polmoniti).
Conclusioni
Idelalisib in combinazione con ofatumumab ha ottenuto una miglior PFS paragonata al braccio di terapia con solo ofatumumab in pazienti affetti da BLLC recidivati, compresi i pazienti con malattia ad alto rischio. Gli Autori concludono che per questa particolare coorte di pazienti lo schema di combinazione poterebbe rappresentare una valida alternativa terapeutica.
