Editoriale
In questo primo numero del 2023 possiamo affermare che la continua evoluzione nello studio della biologia delle patologie ematologiche e l’applicazione di nuove metodiche di determinazione delle stesse stiano portando, in tempi sempre più celeri, all’identificazione e allo sviluppo di nuovi trattamenti, alternativi alla chemioterapia classica.
Pensiamo che questo sia un momento storico di grossa rivoluzione per la pratica clinica. Infatti, l’utilizzo di terapie biologiche non ha solo l’intento di ottenere risultati più soddisfacenti in termini di efficacia ma, soprattutto, ha l’obiettivo di migliorare la tollerabilità delle terapie, con conseguente miglioramento delle sopravvivenze globali dei nostri pazienti. Una meta ambiziosa e sicuramente entusiasmante che porterà ad altre riflessioni, come la sostenibilità, ma che non deve smettere di rinnovare la curiosità di tutti noi nei confronti della ricerca per rendere migliori le nostre prestazioni nella pratica clinica.
Buona lettura!
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Zanubrutinib versus ibrutinib nel trattamento dei pazienti affetti da leucemia linfatica cronica recidivati/refrattari
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In uno studio “testa a testa” multicentrico di fase III, ibrutinib, un inibitore della tirosina-chinasi di Bruton (BTK), è stato confrontato con zanubrutinib, un inibitore di BTK con maggiore specificità, come trattamento per i pazienti affetti da leucemia linfatica cronica (LLC) o linfoma linfocitico (SLL), recidivati o refrattari (R/R). Nelle analisi ad interim precedentemente pubblicate, zanubrutinib aveva dimostrato una superiorità su ibrutinib rispetto alla risposta complessiva (l'endpoint primario). In questo lavoro vengono riportati i dati dell'analisi finale sulla sopravvivenza libera da progressione (PFS).
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Smart Start: rituximab, lenalidomide e ibrutinib in pazienti con nuova diagnosi di linfoma diffuso a grandi cellule B
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La chemioimmunoterapia per i pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL) di nuova diagnosi è sostanzialmente invariata da decenni. Sia i modelli preclinici sia i dati clinici suggeriscono che la combinazione di lenalidomide e ibrutinib potrebbe avere una sinergia nel DLBCL, in particolare nel sottogruppo a cellule B non del centro germinale.
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Glofitamab per il trattamento dei pazienti affetti da linfoma diffuso a grandi cellule B recidivati/refrattari
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La prognosi per i pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL) recidivato o refrattario (R/R) è infausta. Glofitamab è un anticorpo bispecifico che recluta le cellule T contro le cellule tumorali.
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Nivolumab e doxorubicina, vinblastina, e dacarbazina nel trattamento del linfoma di Hodgkin a stadio iniziale sfavorevole: risultati dell’analisi finale dello studio randomizzato di fase II NIVAHL del gruppo cooperativo tedesco
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Gli studi clinici spesso includono endpoints multipli che maturano in tempi diversi. Il rapporto iniziale, tipicamente basato sull'endpoint primario, può essere pubblicato quando le analisi chiave co-primarie o secondarie pianificate non sono ancora disponibili. Gli aggiornamenti degli studi clinici offrono l'opportunità di divulgare ulteriori risultati di studi, pubblicati sul Journal of Clinical Oncology o altrove, per i quali è già stato riportato l'endpoint primario.
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Brentuximab vedotin aggiunto ad AVD per il trattamento in prima linea del linfoma di Hodgkin a stadio iniziale sfavorevole (BREACH): risultati dello studio multicentrico randomizzato in aperto di fase II
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La prognosi dei pazienti con linfoma di Hodgkin a stadio iniziale sfavorevole rimane insoddisfacente. In questo trial gli sperimentatori hanno valutato l'efficacia e la sicurezza di brentuximab vedotin più doxorubicina, vinblastina e dacarbazina (BV-AVD) nel linfoma di Hodgkin a stadio iniziale sfavorevole non trattato in precedenza (numero identificativo: NCT02292979).
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Mielofibrosi: momelotinib efficace nei pazienti con anemia, i risultati dello studio di fase III MOMENTUM
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Gli inibitori di JAK finora approvati per il trattamento della mielofibrosi determinano una riduzione della splenomegalia e dei sintomi ma non hanno un impatto significativo sull'anemia. Momelotinib è un inibitore, first-in-class, del recettore dell'attivina A di tipo 1 (ACVR1), di JAK1 e di JAK2, che si è dimostrato efficace nel ridurre i sintomi caratteristici, l’anemia e la splenomegalia nei pazienti con mielofibrosi. Su Lancet sono stati presentati i risultati del trial di fase III condotto in pazienti con mielofibrosi a rischio intermedio o alto, già esposti agli inibitori di JAK-2, per valutare la sicurezza e l'efficacia di momelotinib sulle principali manifestazioni della malattia (sintomi costituzionali, trasfusioni di sangue e splenomegalia) rispetto a danazolo.
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Mieloma multiplo: efficacia delle CAR-T dirette contro il GPRC5D
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Le terapie dirette contro l'antigene di maturazione delle cellule B (BCMA), come la terapia con cellule T con recettore dell’antigene chimerico (CAR-T) o gli anticorpi bispecifici, hanno determinato un importante avanzamento terapeutico nel mieloma multiplo e grazie al loro impiego si ottiene un elevato tasso di risposte in pazienti con malattia avanzata triplo- e penta-refrattari. Tuttavia, le recidive sono comuni, rendendo necessaria l’identificazione di ulteriori strategie terapeutiche. Il recettore GPRC5D è stato identificato come bersaglio alternativo per l’immunoterapia nel mieloma multiplo; questo recettore è presente sulla superficie delle plasmacellule, indipendentemente dall’espressione di BCMA. Studi preclinici hanno dimostrato l’efficacia delle CAR-T anti-GPRC5D in modelli preclinici senza espressione di BCMA. Con questi presupposti, le CAR-T anti-GPRC5D sono state testate nello studio di fase I, first-in-human, MCARH109 i cui risultati sono stati presentati sul New England Journal of Medicine (numero identificativo: NCT04555551).
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Talquetamab, un anticorpo bispecifico T-cell–redirecting anti-GPRC5D nel mieloma multiplo: i risultati dello studio MonumenTAL-1A
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I pazienti con il mieloma multiplo triplo-refrattari o pluri-recidivati hanno una prognosi sfavorevole e la recidiva è un evento comune anche in coloro che ricevono le terapie più innovative. Talquetamab è un anticorpo bispecifico umanizzato, first-in-class, progettato per mediare il killing delle cellule T verso il GPRC5D, altamente espresso dalle plasmacellule. Nello studio di fase I/II MonumenTAL-1, il nuovo anticorpo bispecifico che ingaggia cellule T (BiTe) ha indotto risposte in oltre il 70% dei pazienti con mieloma multiplo pesantemente pretrattati. I risultati sono stati recentemente pubblicati sul New England Journal of Medicine.
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Venetoclax in combinazione con gilteritinib nella leucemia mieloide acuta recidivata/refrattaria FLT3-mutata
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L’inibitore di FLT3 gilteritinib è altamente attivo nella leucemia mieloide acuta (AML) avanzata con mutazione di FLT3 (FLT3-mut), ma non è curativo; infatti, nonostante il suo ruolo di terapia standard nella AML recidivata/refrattaria FLT3-mutata, raramente induce risposte prolungate. In fase preclinica, l'inibitore di BCL-2 venetoclax ha dimostrato un’azione sinergica con gilteritinib in modelli di AML FLT3-mut. Sul Journal of Clinical Oncology, Daver ha presentato i risultati dello studio di fase Ib che, in base alla presupposta possibilità di ottenere una riduzione precoce e profonda del clone FLT3-mut mediante la combinazione dei due farmaci orali, ne ha testato con successo la tollerabilità e l’efficacia.
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Il condizionamento con busulfano e ciclofosfamide non è inferiore a irradiazione corporea totale e ciclofosfamide negli adulti affetti da leucemia linfoblastica acuta di tipo B sottoposti ad allotrapianto in prima remissione completa
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I regimi di condizionamento mieloablativo basati sull'irradiazione corporea totale (TBI) sono ampiamente utilizzati nella leucemia linfoblastica acuta (ALL). Il ruolo dei regimi mieloablativi a base di busulfano (Bu) in questo contesto clinico rimane oggetto di discussione. In questo studio randomizzato, condotto da ricercatori cinesi in pazienti affetti da ALL-B a rischio citogenetico standard e candidati ad allotrapianto (allo-HSCT) da donatore HLA identico in prima remissione completa (CR1), sono state confrontate l'efficacia e la sicurezza di regimi di condizionamento basati sull’utilizzo di Bu e ciclofosfamide (BuCy) in confronto al condizionamento basato sulla TBI più ciclofosfamide (TBI-Cy).
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Leucemia linfoblastica acuta: somministrazione contemporanea di CAR-T anti-CD19 e anti-CD22 in pazienti pediatrici con malattia recidivata/refrattaria
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La terapia con cellule T con recettore dell’antigene chimerico (CAR-T) anti-CD19 ha rivoluzionato la gestione della leucemia linfoblastica acuta (ALL) pediatrica recidivata/refrattaria; tuttavia, circa la metà dei pazienti presentano una ricaduta entro un anno. Nei pazienti recidivati dopo terapia CAR-T anti-CD19, il trattamento con CAR-T anti-CD22 ha dimostrato di indurre un’alta percentuale di remissione completa, ma ancora con un elevato tasso di recidiva. L’impiego di un trattamento con doppio target CD19/CD22 non ha ottenuto risultati superiori a quelli della terapia con le sole CAR-T anti-CD19, mentre la somministrazione in sequenza di CAR-T dirette contro CD19 e CD22 ha dato risultati promettenti. Partendo da queste evidenze, gli sperimentatori cinesi hanno ipotizzato che la co-somministrazione di cellule CAR-T anti-CD19 e anti-CD22 potesse prevenire lo sviluppo di resistenze ai trattamenti e migliorare l'efficacia della terapia. Questa strategia è stata testata in uno studio di fase II riportato sul Journal of Clinical Oncology in pazienti pediatrici con ALL a cellule B (ALL-B) recidivata/refrattaria, con malattia ematologica e/o extramidollare.
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Antivirali ad azione diretta come trattamento di prima linea nei linfomi indolenti associati ad epatite HCV-correlata: risultati dello studio BArT della Fondazione Italiana Linfomi
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In questo lavoro gli autori hanno riportato i risultati del trattamento prospettico di pazienti con linfomi indolenti associati al virus dell'epatite C (HCV) con antivirali ad azione diretta (DAA) appropriati per il genotipo da cui risultavano affetti, con l'obiettivo di valutare gli esiti virologici ed ematologici. Finora non sono stati pubblicati studi prospettici in questo ambito.
